国际视角 克利夫兰诊所专家谈肺癌脑转移靶向及免疫治疗最新进展

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤,10%~15%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初诊时已发生脑转移,在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移。靶向药物以及免疫疗法的应用在相当程度上改变了NSCLC脑转移的治疗策略。近日,克利夫兰诊所神经肿瘤学专家Manmeet Ahluwalia教授受邀介绍了肺癌脑转移的最新进展,医脉通整理如下:

Manmeet Ahluwalia:我们知道,肺癌是可能扩散到大脑的最常见癌症之一,临床资料显示约50%的脑转移瘤来源是肺。肺癌不是一种疾病,NSCLC占所有肺部恶性肿瘤的80%~85%。包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。除此以外,随着检测技术的改善,其他少见的驱动基因的靶点逐渐被发现,如ROS1、HER2、RET、MET等,相应的靶向药物也有大量的临床研究在进行。

Manmeet Ahluwalia:ASCO 2020年会上更新了I / II期LIBRETTO-001研究的颅内活性相关数据,22例具有可测量CNS病灶的患者接受RET抑制剂Selpercatinib (LOXO-292)颅内客观缓解率(ORR)达到了81.8%,包括5例(23%)完全缓解,13例(59%)部分缓解,4例(18%)病情稳定。颅内中位持续缓解时间达9.5个月,显示出非常好的疗效且持久耐用。同样,奥希替尼治疗脑转移的疗效已经在临床上获得肯定,现已成为EGFR突变NSCLC脑转移患者的首选药物。

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者,免疫疗法的应用引起了人们的极大兴趣,例如pembrolizumab单药的缓解率已经达到30%,此外最近报道的PD-1单抗联合CTLA-4单抗的疗效也令人振奋。

Manmeet Ahluwalia:ALK融合/重排发生率约占晚期NSCLC的3%-7%。脑是ALK阳性患者常见的转移部位,发生率约为20%-30%,治疗过程中脑转移发生率为60%-90%。近年来,ALK抑制剂的队伍逐渐壮大。第一代ALK抑制剂克唑替尼具有有限的血脑屏障渗透性,颅内ORR为20-30%。对塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼的研究显示,颅内ORR在50%~70%之间。劳拉替尼的入脑能力也很强,在一项II期研究中,其治疗1/2代ALK-TKI耐药患者的颅内ORR可以达到53.1%-87%。过去脑转移患者通常不接受药物治疗,因为血脑屏障渗透率有限,大多采用放疗、手术等,分子靶向药物的研发为NSCLC脑转移患者提供了更为简便有效的治疗方法,进一步延长了生存期。

Manmeet Ahluwalia:近年来,人们对脑转移的免疫治疗产生了浓厚的兴趣。一直以来,人们认为大脑中是不存在免疫细胞的,几年前由Kim Margolin领导的一项研究发现,使用ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移,获得了较好的脑部缓解。

最近,来自耶鲁大学的Goldberg博士及其同事开展的一项研究发现,在大部分无症状的有限脑转移非小细胞肺癌患者中应用pembrolizumab,缓解率就能接近30%,并且PD-L1阳性患者疗效确切,而5例PD-L1阴性患者均未见反应。

Manmeet Ahluwalia:在免疫治疗的试验设计和临床实践中,一直是一个被回避的角色。由于担心损害免疫治疗的效果,大部分的临床试验在设计时排除了在开始研究时接受的患者。我们团队发现,患者接受PD-1药物治疗时,与没有使用类固醇的脑转移患者相比,使用类固醇的患者的实际获益有限。类固醇经常被用于脑转移患者,因为脑转移瘤易诱发水肿,而类固醇是用来减轻水肿的主要药物,但我们知道类固醇具有免疫抑制作用,如果免疫治疗前使用类固醇那么疗效不佳,但是又需要类固醇来减轻或减少免疫治疗的副作用。

Manmeet Ahluwalia:临床前研究发现放疗可以增强抗肿瘤免疫反应,增加肿瘤抗原释放,诱导T细胞浸润,目前有多项研究正在探索。我们团队发表NeuroOncology杂志的一项研究表明,与单独接受放射外科治疗的患者相比,免疫(主要是基于抗PD-1的治疗)联合放射外科治疗会获得更高的缓解率。

我们还发现,同时运用这两种疗法,即放射外科治疗在免疫治疗的半衰期内进行,可以观察到最佳的治疗反应。下一步我们需要确认这两种治疗方式的顺序如何,是先进行放疗,再给予免疫治疗药物?是像过去一样单次还是3次放射外科治疗+免疫?Silvia Formentis实验室的一项研究表明,3次放射外科治疗可以促进新抗原释放增加,从而具有更高的免疫原性,将其与免疫疗法相结合会发挥更好的疗效。

总而言之,免疫疗法在脑转移的治疗中具有非常可观的前景,尤其是在肺癌、黑色素瘤和肾癌等易发生脑转移的肿瘤中,我们需要评估的是如何应用现有的这些方法以及探索联合治疗,以期进一步改善患者生存。

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